Antivirali SARS-CoV-2 soluzione senza compromessi

 Fonte - sciencemag.org - Quando la pandemia di COVID-19 ha avuto il suo culmine, c'è stato un massiccio investimento nella scoperta di nuovi trattamenti. 

Data l'urgente necessità, la riproposizione di farmaci approvati o clinicamente pretestati è stata inizialmente la strada più immediata perché tale strategia prometteva un rapido avvio di studi clinici antivirali. 

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All'inizio della pandemia, un team internazionale di scienziati ha intrapreso uno studio completo per identificare le proteine umane che interagiscono con le proteine della SARS-CoV-2, basandosi sull'idea che se una o più di queste proteine umane fossero necessarie per la produzione virale, allora ci potrebbero esserci farmaci che si potrebbero focalizzare al fine di essere riutilizzate per trattare i pazienti covid-19. 

Il team ha identificato diversi candidati, tra cui i recettori sigma, continuando a dimostrare che i farmaci rivolti a questi recettori hanno inibito potentemente la produzione virale nella coltura cellulare, fornendo una "convalida" preliminare dei recettori sigma come obiettivi di farmaci COVID-19. 

Tuttavia, quando i membri dello stesso team iniziarono a indagare sul loro potenziale per gli studi clinici, hanno iniziato a preoccuparsi nel momento in cui, nel testare 50 diversi farmaci del recettore sigma per trovare il più adatto, non sono riusciti a trovare alcuna correlazione tra la potenza con cui i farmaci hanno inibito il recettore e la loro attività antivirale. 

Fonte web - Fig.1

Cosa stava succedendo? 

Semplicemente hanno notato che l'attività antivirale nei saggi di coltura cellulare non aveva nulla a che fare con la modulazione dei recettori sigma, ma piuttosto correlata con alcune proprietà chimiche dei composti. 

Il sottoinsieme di farmaci che avevano attività antivirale erano tutti cationici e anfifili, caratteristiche note per indurre fosfolipidosi, che è un accumulo aberrante di fosfolipidi nel lisosoma. 

Potenti farmaci per il recettore sigma che non inducevano fosfolipidosi non mostravano attività antivirale. 

La fosfolipidosi indotta da farmaci è un effetto collaterale dei farmaci anfifili cationici (CAD), e questi farmaci sono noti per inibire la produzione di molti altri virus nella coltura cellulare. 

Fonte - web - Fig.2

A questi, hanno applicato un filtro computazionale di proprietà fisico-chimiche e hanno scoperto che il 60% dei farmaci riutilizzati erano previsti come CAL. 

I filtri computazionali sono noti per perdere molti composti che inducono fosfolipidosi, quindi il team di scienziati ha concluso che con ogni probabilità molti altri farmaci SARS-CoV-2 riutilizzati identificati negli schermi cellulari agiscano attraverso questo meccanismo non specifico. 

In teoria, l'induzione della fosfolipidosi potrebbe ancora essere una strategia terapeutica praticabile per trattare i pazienti covid-19, anche se i farmaci riutilizzati non agivano attraverso il loro obiettivo biologico previsto.